?AVT小編此前給大家分享過生物藥貝伐珠單抗，畢竟生物藥的處方離不開海藻糖，海藻糖在其中發(fā)揮著不小的作用，就在前天，國jia藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本期AVT與您共同解讀《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。

貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

?目 錄

?一、概述

?二、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)路徑

?三、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

?（一）健康受試者藥代動力學(xué)比對研究

?（二）臨床有效性比對研究

?（三）安全性和免疫原性研究

?四、小結(jié)

?五、參考文獻(xiàn)

?一、概述

?貝伐珠單抗（bevacizumab）是由 Roche Pharma (Schweiz)Ltd.研發(fā)、由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的特異性靶向游離血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重組人源化 IgG1 單克隆抗體，通過阻斷游離 VEGF 與其受體（Flt-1 和 KDR）結(jié)合，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮kang腫瘤作用。貝伐珠單抗最早于 2004 年 2 月獲得美國 FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案用于初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治療，商品名為AVASTINTM[1]。截至目前，AVASTIN 已獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）、mCRC、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、宮頸癌和卵巢癌等腫瘤適應(yīng)癥[2]。AVASTIN（中國商品名為安維?。┯?2010 年 2 月獲中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)口注冊，適應(yīng)癥為 mCRC，后增加非鱗 NSCLC 適應(yīng)癥。截至目前，AVASTIN 在全球超過 100 個國jia和區(qū)域獲批了七個腫瘤適應(yīng)癥，是目前kang腫瘤生物類似藥的研發(fā)熱點(diǎn)。AVASTIN 腫瘤適應(yīng)癥廣fan、且專利已陸續(xù)過期（歐洲專利 2019 年，美國專利 2017 年）[3]，目前國內(nèi)外多個醫(yī)藥企業(yè)正在研發(fā)其生物類似藥，并已有生物類似藥獲得批準(zhǔn)[4-5]。

?為更好推動生物類似藥的開發(fā)，在原國jia食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]基礎(chǔ)上，結(jié)合安維汀特點(diǎn)，撰寫了本技術(shù)指導(dǎo)原則，將以審評視角，討論貝伐珠單抗生物類似藥的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及審評考慮，以期規(guī)范和促進(jìn)我國貝伐珠單抗生物類似藥的研發(fā)。

?本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，請同時參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

?二、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)路徑

?生物類似藥研發(fā)總體思路是以比對試驗(yàn)為基礎(chǔ)，證明其與安維汀的相似性。采用逐步遞進(jìn)的策略，分階段開展藥學(xué)、藥理毒理和臨床比對試驗(yàn)。根據(jù)前期比對試驗(yàn)研究結(jié)果設(shè)計(jì)后續(xù)研究。

?根據(jù)前期藥學(xué)和藥理毒理比對試驗(yàn)結(jié)果，貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發(fā)，藥學(xué)和藥理毒理試驗(yàn)證明試驗(yàn)藥與安維汀相似，按照生物類似藥的路徑開展藥代動力學(xué)比對試驗(yàn)和臨床安全有效性比對試驗(yàn)。鑒于安維汀國內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥存在差異，臨床安全有效性比對試驗(yàn)可能會出現(xiàn)以下四種選擇：

?1.選擇國內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)癥，開展與安維汀“頭對頭”比較的等效性研究，當(dāng)前大多選擇初治的轉(zhuǎn)移性非鱗 NSCLC，主要研究終點(diǎn)為相對敏感的指標(biāo)客觀緩解率（objective responserate, ORR）。

?2.選擇國內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)癥，但不與安維汀“頭對頭”比較，而與安維汀外的其他可選標(biāo)準(zhǔn)治比較，以無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）或總生存期（overall survival,OS）等常見臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)。

?3.選擇國外批準(zhǔn)但國內(nèi)尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥開展臨床試驗(yàn)，如腎癌、卵巢癌等，與目標(biāo)適應(yīng)癥當(dāng)前可選標(biāo)準(zhǔn)治療比較，以 PFS 或 OS 等常見臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)。

?4.選擇國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥開展臨床試驗(yàn)，如視網(wǎng)膜黃斑變性。

?針對上述情形，第 1 種方式是當(dāng)前研發(fā)企業(yè)最常選擇的路徑，是推薦的貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發(fā)策略，按此路徑完成單個適應(yīng)癥的研究，技術(shù)審評通過即可獲得國內(nèi)安維汀已獲批的其他適應(yīng)癥外推（具體方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)詳見后述）。按照第 2、3、4 路徑的研發(fā)策略，由于未與安維汀“頭對頭”比較，無法證明相似性，不能支持貝伐珠單抗生物類似藥的臨床評價。

?對于國外已上市的安維汀生物類似藥如申請?jiān)趪鴥?nèi)上市可進(jìn)行橋接性研究，通常為臨床有效性比對的橋接研究。

?三、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

?生 物 類 似 藥 的 臨 床 比 對 研 究 通 常 從 藥 代 動 力 學(xué)（pharmacokinetics, PK）和/或藥效學(xué)比對試驗(yàn)研究開始，根據(jù)其相似性評價結(jié)果再考慮后續(xù)開展臨床有效性比對試驗(yàn)。應(yīng)以證明試驗(yàn)藥與原研藥的相似性為目的，進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，并在保障科學(xué)可評估的前提下簡化研究。因安維汀缺乏合適的藥效學(xué)終點(diǎn)，因此，當(dāng)前國內(nèi)外貝伐珠單抗生物類似藥的臨床試驗(yàn)多采用一項(xiàng)藥代動力學(xué)比對研究和一項(xiàng)臨床安全有效性比對研究。

?臨床試驗(yàn)用參照藥品應(yīng)符合《關(guān)于生物類似藥臨床試驗(yàn)用原研參照藥進(jìn)口有關(guān)事宜的公告》（2019 年第 44 號）[7]。

?（一）健康受試者藥代動力學(xué)比對研究

?試驗(yàn)設(shè)計(jì)：貝伐珠單抗半衰期較長，具有免疫原性，建議采用單次給藥的隨機(jī)、雙盲、平行對照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)評價貝伐珠單抗的 PK 相似性。建議在完成單次給藥 PK 比對研究判定相似后，在開展臨床有效性比對研究期間，考察兩制劑多次給藥的 PK 特征。

?研究人群：健康受試者是評價候選藥與參照藥藥代動力學(xué)差異的敏感人群?？蛇x擇男性健康受試者。腫瘤患者由于自身基礎(chǔ)疾病的影響，不利于候選藥與參照藥 PK 差異的比對評價，故不推薦選擇腫瘤患者進(jìn)行 PK 比對研究。

?劑量及給藥途徑：在 1mg·kg-1－10mg·kg-1 的劑量范圍內(nèi)，安維汀的藥代動力學(xué)呈線性特征[2]，可在此范圍內(nèi)選擇給藥劑量。如選擇健康受試者，從保護(hù)受試者的角度，應(yīng)在檢測方法允許的zui低定量下限內(nèi)，盡可能選擇較低的給藥劑量。同時較低的給藥劑量可更敏感比對出候選藥與參照藥的差異。單次給藥 PK 比對研究推薦的給藥劑量為 1mg·kg-1。因方法學(xué)的因素，選擇線性范圍內(nèi)的其他劑量（如：3mg·kg-1 等）也可接受。給藥途徑為靜脈給藥，與安維汀一致。保持盡可能一致的輸注速度或輸注時間，將有利于敏感評價候選藥和參照藥的 PK 差異。

?采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)：PK 采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)以能夠準(zhǔn)確反映候選藥和參照藥整體 PK 特征為原則。建議采集到給藥后足夠長時間的樣品，應(yīng)包括末端消除相。通常 AUC0-t /AUC0-∞比值≥80%是可以接受的，如果 AUC0-t/AUC0-∞ 比值≤80%的受試者比例>20%，則需充分評估試驗(yàn)結(jié)論的可靠性。

?終點(diǎn)指標(biāo)與界值：建議提供全面的 PK 參數(shù)，包括但不限于 AUC0-t、AUC0-∞ 、AUC0-t /AUC0-∞ 比值、Cmax 、tmax 、表 觀分布容積、清除率和消除半衰期等。PK 比對研究主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇是 PK 相似性評價的關(guān)鍵要素。建議 AUC0-∞作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，等效性界值預(yù)設(shè)為 80%-125%。Cmax 、tmax 、表觀分布容積、清除率和消除半衰期作為次要終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行比較分析，如以率比及置信區(qū)間或假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果的方式描述比較結(jié)果。

?樣本量：樣本量根據(jù)設(shè)定的等效性界值（80%-125%）、置信區(qū)間（90%）、把握度（通常 80%以上）等參數(shù)計(jì)算，同時應(yīng)考慮安維汀的 PK 變異，建議研發(fā)者根據(jù)自身產(chǎn)品情況和研發(fā)目標(biāo)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量以防后續(xù)分析不足。

?（二）臨床有效性比對研究

?試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床有效性比對試驗(yàn)研究應(yīng)遵循以安維汀為對照，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、平行對照的等效性設(shè)計(jì)。

?研究人群：應(yīng)基于安維汀已獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和獲批適應(yīng)癥選擇最能反映臨床療效的人群，貝伐珠單抗目前在國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為“聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療；聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗 NSCLC 患者的一線治療”[2]。

?貝伐珠單抗在 NSCLC 開展了多項(xiàng)大型的與含鉑化療聯(lián)合的隨機(jī)對照研究，可獲得參考的療效數(shù)據(jù)相對較多，包括國內(nèi)開展的聯(lián)合卡鉑與紫杉醇的注冊臨床試驗(yàn) YO25404[8]。因此，推薦選擇轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗 NSCLC 患者作為研究人群，這也是目前國內(nèi)外在研產(chǎn)品均采用的研究人群。在我國初治的非鱗 NSCLC 人群中 EGFR 等驅(qū)動基因突變頻率高于高加索人[9]，具有驅(qū)動基因突變的患者應(yīng)先接受相應(yīng)靶向藥物治療[10]，且 AVASTIN 全球研究人群多為非亞裔，驅(qū)動基因突變率低。未來在中國開展的貝伐珠單抗生物類似藥的有效性比對研究須符合肺癌的臨床診療實(shí)踐排除驅(qū)動基因突變患者。

?結(jié)直腸癌適應(yīng)癥也在中國獲得了批準(zhǔn)，但支持在中國注冊的臨床試驗(yàn)采用的是貝伐珠單抗聯(lián)合改良伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸的化療方案，而當(dāng)前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸的推薦治療方案已經(jīng)發(fā)生改變，為 FOLFOX/ FOLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗（推薦用于 Ras 基因野生型病人）或 FOLFOX / FOLFIRI/ CapeOx 聯(lián)合貝伐珠單抗。不同聯(lián)合方案中貝伐珠單抗給藥劑量也不同，在新方案下可參考的中國人群療效數(shù)據(jù)有限，對采用 mCRC 人群設(shè)計(jì)并實(shí)施療效比對試驗(yàn)帶來了挑戰(zhàn)。給藥方案/劑量：劑量選擇可在參照藥給藥劑量范圍內(nèi)選擇一個劑量進(jìn)行。原研產(chǎn)品在不同適應(yīng)癥不同的聯(lián)合方案中推薦劑量不同。國內(nèi)批準(zhǔn)的給藥劑量在 mCRC 適應(yīng)癥為 5mg·kg-1，每 2 周一次，在 NSCLC 適應(yīng)癥為 15 mg·kg-1，每 3周一次。如選擇 NSCLC 為研究人群，須選擇 15 mg·kg-1，每3周一次，與安維汀國內(nèi)獲批的劑量一致。

?研究終點(diǎn)：當(dāng)前普遍接受以 ORR 為主要終點(diǎn)，國內(nèi)外在研的貝伐珠單抗生物類似藥，在晚期 NSCLC 進(jìn)行Ⅲ期比對的臨床試驗(yàn)均采用 ORR 為主要研究終點(diǎn)。研究文獻(xiàn)顯示，當(dāng)單獨(dú)給予含鉑化療時，接受 4 個周期的化療和持續(xù)化療直至進(jìn)展相比 ORR 相似，更多周期的含鉑化療不能提高 ORR[11-12]。在一項(xiàng)日本開展的化療與貝伐珠單抗聯(lián)合給藥的臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)緩解的中位時間為 6 周。

?國內(nèi)晚期 NSCLC 專家共識提出，一線化療建議在 4 個周期后未出現(xiàn)緩解且仍處于穩(wěn)定的患者換藥治療。因此，有申請人提出使用第 12 周確認(rèn)的 ORR 作為主要療效終點(diǎn)。考慮部分受試者第 12 周療效數(shù)據(jù)的成熟度可能不足，且與第 12 周ORR 比較，第 18 周 ORR 不會潛在地降低，并可能提高 ORR比對的敏感性，因此建議采用第 18 周作為 ORR 的主要分析時間點(diǎn)，并收集第 12 周 、第 24 周或更長的 ORR，以進(jìn)行更多比對，支持等效性。建議同時收集緩解持續(xù)時間（duration of response, DOR）和 PFS 等次要終點(diǎn)指標(biāo)作為支持。

?界值選擇與樣本量計(jì)算：目前國際上學(xué)術(shù)界計(jì)算設(shè)定界值時對使用候選藥組與參照藥組研究終點(diǎn)的差值（Risk Difference, RD）或者比值（Risk Ratio, RR）仍存在爭議。一般情況下，RR 與 RD 在大部分情況下是相當(dāng)?shù)模?dāng)前推薦利用 RR 計(jì)算設(shè)定等效性界值。目前可獲得的公開發(fā)表的貝伐珠單抗聯(lián)合化療與化療單用作為 NSCLC 一線治療比較的 II/III 隨機(jī)對照研究包括 5項(xiàng)國外研究[13-18]和一項(xiàng)中國的注冊臨床試驗(yàn)[9]。界值可基于符合篩選指標(biāo)的研究的薈萃分析得到的治療效應(yīng)置信區(qū)間

?下限估算得到。FDA 在 2016 年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)提出[12]，如果基于 4 項(xiàng)貝伐珠單抗國外的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，得到等效性界值在[0.7368,1.3572]，按 80%的把握度，估算zui低樣本量為 608 例。在中國，可以考慮納入貝伐珠單抗在中國的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗 NSCLC 患者中的注冊臨床試驗(yàn)YO25404 數(shù)據(jù)，基于此計(jì)算得到合理的界值，考慮 YO25404研究的樣本量小，且設(shè)計(jì)實(shí)施時未排除 EGFR 等驅(qū)動基因突變，尚未知突變型和野生型患者接受化療的 ORR 差異，請權(quán)衡將 YO25404 研究納入薈萃分析計(jì)算等效性界值的偏倚。在針對貝伐珠單抗生物類似藥臨床評價技術(shù)要求會議討論中，建議界值按 RR 設(shè)定為（0.75，1/0.75）。采用實(shí)際 RR 的 90%以上置信區(qū)間進(jìn)行等效性判斷是可以接受的，把握度通常不低于 80%，基于上述參數(shù)合理估算樣本量。如按全球開發(fā)策略，則需要考慮滿足不同監(jiān)管部門的要求。

?（三）安全性和免疫原性研究

?免疫原性研究是貝伐珠單抗生物類似藥的重要研究項(xiàng)目，應(yīng)貫穿在整個研發(fā)過程。 安維汀的免疫原性較低，目前可獲得的安維汀免疫原性的數(shù)據(jù)顯示：在結(jié)腸癌輔助治療臨床試驗(yàn)中，采用化學(xué)發(fā)光檢測法在 2233 例可評價患者中，測得 14 例患者（0.63%）治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗(yàn)結(jié)果陽性。在這 14 例患者中，3 例患者采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測到抗貝伐珠單抗中和抗體陽性[2]。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。免疫原性試驗(yàn)結(jié)果與檢測方法的敏感性、特異性和 ADA 檢測的藥物耐受性界值高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較抗貝伐珠單抗抗體的發(fā)生率和抗其他藥物抗體的發(fā)生率可能有誤導(dǎo)性?；谏鲜鲇邢薜膬?nèi)容和文獻(xiàn)資料，結(jié)合抗藥抗體遲發(fā)出現(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)，建議免疫原性的比對研究至少獲得至 45 周以上。

?可在有效性比對試驗(yàn)中開展免疫原性比對研究。在尚不明確試驗(yàn)藥的免疫原性，在完成預(yù)設(shè)的有效性終點(diǎn)觀察后，可設(shè)計(jì)交叉用藥，以收集更大樣本人群使用候選藥物的免疫原性。

?安全性比對試驗(yàn)研究同樣在藥代和/或有效性比對試驗(yàn)研究中進(jìn)行，對不良反應(yīng)發(fā)生的類別、嚴(yán)重性和發(fā)生率等進(jìn)行觀察比較，尤其是安維汀的重要不良反應(yīng)。建議提供足夠長觀察周期的安全性信息，以充分暴露試驗(yàn)藥的潛在風(fēng)險。

?結(jié)合免疫原性比對考慮，建議在完成主要療效終點(diǎn)觀察后至少收集單藥維持治療一年的安全性數(shù)據(jù)，生存隨訪 2 年數(shù)據(jù)。

?四、小結(jié)

?貝伐珠單抗生物類似藥臨床相似性研究需考慮安維汀產(chǎn)品特性，遵循生物類似藥臨床相似性評價的一般規(guī)律，有針對性的進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究。生物類似藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評價原則，均應(yīng)以能證實(shí)候選藥物與原研產(chǎn)品相似性為目標(biāo)，在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下簡化。鼓勵研發(fā)企業(yè)與管理部門的溝通，共同探索更科學(xué)gao效的研究設(shè)計(jì)。

?五、參考文獻(xiàn)

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