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?本文轉(zhuǎn)載自知乎文章《新冠疫苗臨床進(jìn)展-8月》作者:二手的科學(xué)家,版權(quán)歸作者所有,僅做分享使用!如有侵權(quán),立即刪除!
?AVT與您共同聚焦8月新冠疫苗臨床進(jìn)展,新冠疫情進(jìn)入了8月,目前我們尚未看到全球疫情的全面緩解,截至目前全球疫情最嚴(yán)重的三個國jia確證病例加起來已經(jīng)突破 1,000 萬,死亡病例加起來突破 30 萬;全球因新冠病毒感染相關(guān)死亡病例累計 70 多萬。從去年12月底爆發(fā)至今,差不多也就7個月多,相當(dāng)于每分鐘就有 2 個人因新冠病毒感染死亡。我們不能說新冠疫苗是萬neng藥,可以終結(jié)這場災(zāi)難,但起碼我們在努力以最快的方式去想要達(dá)成這樣的目標(biāo)。
?8月份,我們繼續(xù)關(guān)注全球新冠疫苗開發(fā)臨床進(jìn)展:
?我們依舊按照四條技術(shù)路線(滅活疫苗/載體疫苗/重組蛋白疫苗/核酸疫苗)總結(jié)全球已進(jìn)入臨床階段的候選新冠疫苗。
?從圖中可以看出,除了重組蛋白步子較慢之外,目前其余三條技術(shù)路線均已邁入臨床3期階段。當(dāng)然,進(jìn)入3期并不代表成功,只不過開始了疫苗成功與否的zui后也是最重要的評估階段。
?目前進(jìn)入臨床階段的候選疫苗總共 28 個,中國自主研發(fā)或參與合作的總共 11 個,并且覆蓋了所有的技術(shù)路線。進(jìn)展最快的是滅活疫苗和病毒載體疫苗,重組蛋白疫苗進(jìn)度也領(lǐng)先進(jìn)入臨床2期,但核酸疫苗明顯落后于歐美廠商。因此,從疫苗研發(fā)速度來看,國內(nèi)4條技術(shù)路線上保持了2~3條路線的領(lǐng)先。
?從參與的疫苗研發(fā)國jia來看,囊括了中、印、英、俄、美、比利時、法、澳、加、德、韓、日等,基本上涵蓋了生物疫苗領(lǐng)域主要的先進(jìn)國jia。
?在這里可能大家會對“印度”有所疑問。國內(nèi)很多人,包括我以前,都片面地認(rèn)為印度是一個比中國落后很多的國jia。但事實上,除去歐美,印度和中國是唯二的兩個可以自主生產(chǎn)絕大部分計劃免疫疫苗品種的國jia,真正能實現(xiàn)自給自足。并且,印度雖然疫苗廠商不如中國多,但其通過WHO-PQ(可簡單理解為出口通行證)認(rèn)證的疫苗品種超過20個,超過50%的疫苗產(chǎn)能用于出口至亞非拉地區(qū);而中國能出口的疫苗品種只有印度的四分之一。這里面當(dāng)然有很多復(fù)雜的歷史原因,但我想說的是,我們在制藥/疫苗這件事上,千萬不可輕視印度,更不能自詡我國疫苗已經(jīng)牛到不行不行了。
?想超越歐美,先超過印度再說。
?除開新冠疫苗的開發(fā),我之前一直認(rèn)為我們國jia的疫苗產(chǎn)業(yè)是落后的,落后歐美起碼10年,這也是我一直堅信我們國jia疫苗產(chǎn)業(yè)將是在細(xì)胞治療和單抗治療之后的另一個行業(yè)爆發(fā)點(diǎn)從而沒有選擇出國深造的原因之一。為什么是10年:
?2019年,全球最暢銷的疫苗品種前三甲分別是:13價肺炎結(jié)合疫苗、4/9價HPV疫苗、重組帶狀皰疹疫苗。
?輝瑞13價肺炎結(jié)合疫苗2009年在歐美獲批,國內(nèi)沃森生物2019年12月31日獲批13價肺炎結(jié)合疫苗,晚了10年;而目前輝瑞20價肺炎結(jié)合疫苗已經(jīng)進(jìn)入三期臨床;
?GSK二價宮頸癌疫苗在2009年美國批準(zhǔn)上市,國內(nèi)萬泰生物2019年12月31日獲批二價宮頸癌疫苗上市,晚了10年;
?默沙東九價宮頸癌疫苗2014年美國獲批上市,國內(nèi)目前還在臨床試驗階段,估計最早能在2024年上市就不錯了,晚了也是大約10年;
?GSK的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix 2017年被美國FDA獲批上市,2019年5月在中國有條件獲批上市, 上市僅兩年,全球銷售額就穩(wěn)坐前三。國內(nèi)最快的重組帶狀皰疹疫苗僅僅是在上個月獲批臨床的怡道生物/中慧元通,離上市還不知道需要多少年,這還是在有“借鑒”的情況下。
?扯遠(yuǎn)了??!
?從進(jìn)入臨床3期的候選新冠疫苗來看:
?滅活疫苗領(lǐng)域中國一家獨(dú)大,中國的國藥中生和北京科興中維生物雙雙進(jìn)入臨床3期,其中中生選擇在阿聯(lián)酋進(jìn)行合作,預(yù)計招募15000人;而科興則分別選擇了巴西和印尼進(jìn)行3期臨床試驗合作,其中將于下周啟動的印尼3期臨床試驗預(yù)計只招募1620人。
?病毒載體領(lǐng)域,國內(nèi)的康泰生物剛剛宣布和阿斯利康進(jìn)行合作開發(fā)基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗,目前來看這款產(chǎn)品的效果還算可以,比康希諾的腺病毒載體疫苗稍微樂觀一些。但由于其抗原也僅僅選擇了未優(yōu)化的S蛋白序列,效果也勉勉強(qiáng)強(qiáng),未來能否成功具有較大不確定性;康希諾的腺病毒載體疫苗至今未看到3期臨床登記,之前公告可能選擇國外進(jìn)行3期臨床,但從公布的結(jié)果來看,由于臨床1期和2期均不樂觀,我個人認(rèn)為開展3期的可能性不大,即便是硬著頭皮開,失敗的可能性也是目前zui大的候選疫苗,而這種失敗可能會對這個成立不太久的國內(nèi)創(chuàng)新疫苗公司造成不小的打擊,3期需謹(jǐn)慎。當(dāng)然,即便如此,我認(rèn)為從技術(shù)研發(fā)層面,康希諾當(dāng)然還是比康泰好很多,起碼是有能力自主研發(fā)且快速推進(jìn)的。
?這里需要插一句我至今沒想明白的事,就是為什么康希諾在對腺病毒載體5型如此了解的情況下,還毅然決然地選擇了5型。2018年,康希諾曾經(jīng)和英國的一家公司Vaccitech簽訂了一項合作開發(fā)協(xié)議:“2018年9月14日,康希諾生物股份公司與來自牛津大學(xué)詹納研究所的臨床階段疫苗公司Vaccitech聯(lián)合發(fā)展一種預(yù)防帶狀皰疹的新型疫苗?!痹撘呙缭绢A(yù)計今年年底申報臨床試驗。如果我們稍微調(diào)查就會發(fā)現(xiàn),牛津大學(xué)和阿斯利康合作的基于黑猩猩腺病毒載體ChAdOx1的候選新冠疫苗就來自詹納研究所,并且Vaccitech的疫苗產(chǎn)品線也同樣是基于ChAdOx1載體。換句話說,康希諾早在2018年就意識到需要拓展腺病毒載體至黑猩猩型別,并且已經(jīng)邁出了一大步,而事實上從公布的新冠疫苗結(jié)果來看,ChAdOx1的確稍優(yōu)于Ad5。因此,康希諾在最開始立項時,原本早該啟用非Ad5型別,國內(nèi)也并不是找不到黑猩猩腺病毒載體用于疫苗研發(fā)。一步錯,步步錯??上?!
?重組蛋白疫苗的技術(shù)和工藝在疫苗領(lǐng)域是相當(dāng)成熟的,但缺點(diǎn)就是慢,優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)且后期的規(guī)模放大工藝可以形成顯zhu的成本優(yōu)勢。重組蛋白目前主要是分為基于RBD和構(gòu)象穩(wěn)定的S為主的抗原設(shè)計,RBD的優(yōu)勢在于簡單,但免疫原性不如S;而S較為復(fù)雜,優(yōu)點(diǎn)是免疫效果更好,但工藝較難。最難的部分即在于如何能夠純化得到結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的S蛋白,并且是融合前的構(gòu)象。(見后文分析)
?核酸疫苗原本優(yōu)勢在于快速響應(yīng),但由于全球目前尚未有過獲批疫苗產(chǎn)品,領(lǐng)域的研發(fā)技術(shù)和上下游工藝成熟度不足,制約了其速度,但即便如此,依舊是一線速度。國內(nèi)核酸疫苗領(lǐng)域較為落后是正常的,唯yi的一個參與者“蘇州艾博生物”2019年才成立,公司團(tuán)隊才幾十人,能達(dá)到現(xiàn)今的階段已經(jīng)是一個奇跡了。我們也在等待下一個:斯微生物,都8月份了,不知道什么時候能上臨床,畢竟西藏藥業(yè)都快透支了未來產(chǎn)品上市的利潤了。
?全球疫苗競爭激烈,中國雖然速度上處于領(lǐng)先地位,但從質(zhì)量上,依舊不容樂觀:
?我們總結(jié)了目前處于臨床階段新冠疫苗已發(fā)表的文獻(xiàn)(文獻(xiàn)鏈接見文末百度網(wǎng)盤分享),并且歸納了其中最重要的疫苗評價指標(biāo):新冠病毒真病毒中和抗體水平。
?要分析數(shù)據(jù),首先我們需要有2個前提,并且我個人相信這種前提的正確性,即
?中和抗體水平的高低最能反應(yīng)疫苗的有效率;
?抗原蛋白S在野生型情況下會從一種天然不穩(wěn)定的融合前結(jié)構(gòu)自然轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的融合后結(jié)構(gòu),而融合前結(jié)構(gòu)的免疫原性比融合后好很多。這已經(jīng)被很多文獻(xiàn)所證明;
?因此,拿我們國jia速度領(lǐng)先的幾個疫苗來說:
?滅活疫苗從公布的臨床前效果來看,中和抗體水平不算低,臨床階段之前我分析大致在100以上,因此,疫苗的效果算是中規(guī)中矩。未來我更擔(dān)心的是兩件事:一是由于滅活疫苗抗原是全病毒,不排除有ADE相關(guān)的蛋白誘導(dǎo)疫苗產(chǎn)生ADE;二是疫苗的長期穩(wěn)定性,由于主要的抗原蛋白是S蛋白,而野生型S蛋白融合前構(gòu)象不夠穩(wěn)定,因此理論上滅活疫苗的保質(zhì)期可能會受到挑戰(zhàn)。換句話說,之前臨床前的數(shù)據(jù)由于疫苗基本上制備后就用,時間倉促,并沒有檢測長期保存后免疫原性是否會顯zhu降低,但未來規(guī)模化生產(chǎn)之后,長期穩(wěn)定性將可能是個巨大挑戰(zhàn)。但是好消息是,我個人認(rèn)為我國的滅活疫苗獲批的可能性極大,也就是說它的疫苗效力可能并非是zui好的,但大概率能滿足獲批50%有效率的要求。并且近期我國新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間已通過國jia相關(guān)部門組織的生物安全聯(lián)合檢查,未來中生將能夠保證新冠疫苗年產(chǎn)能合計達(dá)到2.2億劑次。有望成為全球抗擊疫情的主力軍之一。
?在中國疫情初期,國jia提出了5個技術(shù)路線,目前來看,流感病毒載體疫苗技術(shù)路線基本上是不太行的,而腺病毒載體疫苗我個人認(rèn)為也是涼涼,但據(jù)我所知,國內(nèi)已經(jīng)有其他公司正在布局黑猩猩腺病毒載體疫苗,未來倘若牛津大學(xué)的疫苗能獲批,國內(nèi)基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗也將可能獲得重整旗鼓的機(jī)會。
?中國的RBD重組蛋白疫苗在免疫原性上肯定是不足以和S蛋白相比,從Novavax公布的臨床前和臨床數(shù)據(jù)來看,這種基于融合前穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的S蛋白顆粒,其免疫原性對于其他疫苗品種具有碾壓式的優(yōu)勢,相應(yīng)的成功率也將是顯zhu領(lǐng)先的。并且智飛生物的RBD二聚體疫苗并不具備疫苗佐劑上的優(yōu)勢;而成都三葉草的S三聚體,雖然在結(jié)構(gòu)上具備一定的優(yōu)勢,但疫苗的佐劑依舊需要依靠國外的Dynavax和GSK佐劑。這依舊反映出我們國jia疫苗行業(yè)的落后,這種落后反應(yīng)在主要的領(lǐng)xian上市疫苗廠商,不僅不具備對于抗原蛋白結(jié)構(gòu)上的設(shè)計與改造技術(shù),同樣也不具備新型的佐劑平臺技術(shù)。國jia在2016年《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》中明確提出要大力發(fā)展疫苗產(chǎn)業(yè),并且提到發(fā)展新型佐劑的重要性。未來一段時間,我們需要重點(diǎn)關(guān)注在重組蛋白領(lǐng)域,誰能自主研發(fā)基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化的S蛋白抗原,并且聯(lián)合新型的佐劑,將重組新冠疫苗推向臨床,這樣的公司,才應(yīng)該是資本追逐的未來具有大潛力發(fā)展的好公司。
?中國自主的新冠mRNA疫苗目前所公布的臨床前數(shù)據(jù)還算不錯,但由于使用的是RBD抗原,未來可能在競爭中吃虧,畢竟BioNTech同步比較過RBD和S-2p而最終選擇了S-2p抗原。但另一方面,BioNtech在公告中也提到,兩者的中和抗體水平無顯zhu差別,這一點(diǎn)也可以從BioNTech公布的BNT162b1 (RBD)和Moderna公布的mRNA-1273(S-2p)臨床1期中和抗體水平均在500左右得到側(cè)面印證。因此,我個人是看好艾博生物的ARCT-021,也期待能早日看到其臨床結(jié)果。近期有部分關(guān)于艾博生物的謠言,實際上我也不清楚內(nèi)情,引用一位粉絲的回復(fù) (@牛一),看起來比較像真實發(fā)生的情況,供大家參考:
?關(guān)于此前傳言的I期臨床有問題:是100ug的劑量組的細(xì)胞免疫反應(yīng)很強(qiáng)烈,臨床表現(xiàn)為年輕男性沒事,但年輕女性發(fā)熱(超過37.3)且持續(xù)兩三天(猜測可能是與雌激素有關(guān))。針對該情況,沃森改了I期實驗設(shè)計方案,增加了5/10/20ug的低劑量組。發(fā)熱反應(yīng)是出現(xiàn)細(xì)胞免疫的正?,F(xiàn)象,細(xì)胞免疫是把雙刃劍,多一重保護(hù),但也帶來發(fā)熱副作用。一定范圍內(nèi)的發(fā)熱癥狀越明顯表示細(xì)胞免疫較強(qiáng)。
?為什么海外的mRNA的副作用沒有這么明顯: 因為沃森的mRNA疫苗用的是未修飾的RBD片段,佐劑效應(yīng)比較強(qiáng),引起的細(xì)胞免疫更強(qiáng),所以發(fā)熱副作用更明顯。而biontech和moderna的I期和II期臨床用的是修飾后的片段,佐劑效應(yīng)小,所以可以用100ug的大劑量,對應(yīng)的就是細(xì)胞免疫和發(fā)熱都弱一些。所以劑量的選擇不能直接說誰就更好,而是需要平衡細(xì)胞免疫效果和副作用。
?總結(jié)一句8月新冠疫苗臨床進(jìn)展:中美依舊領(lǐng)先,中美獲批可能性均較大,但國內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè)的落后是事實,我們應(yīng)該在此次全球透明的疫苗競爭中汲取更多營養(yǎng),縮短差距,踏實做實業(yè)而非爆炒股票。