Moderna成立于2010年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市。2018年12月，Moderna在納斯達(dá)克上市，專注于癌癥免疫治療、mRNA藥物發(fā)現(xiàn)與研發(fā)。2020年12月18日，Moderna新冠mRNA疫苗獲得FDA的緊急使用授權(quán)。2022年1月31日，Moderna宣布FDA正式批準(zhǔn)其新冠mRNA疫苗用于預(yù)防18歲以上人群感染新冠病毒，商品名為Spikevax。

隨著新冠疫情的消退，新冠疫苗市場需求也急劇下降，相關(guān)企業(yè)面臨收入大幅下降的困境。市場波動中，相關(guān)企業(yè)加速研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整，寄希于通過拓寬mRNA技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域來實現(xiàn)“自救”，Moderna就是其中最具代表性的一員。2024年5月31日，Moderna公司第二項獲批的mRNA疫苗mRNA-1345上市，用于保護(hù)60歲及以上成年人免受呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起的下呼吸道疾病。但由于該疫苗接種一年多后對RSV相關(guān)下呼吸道疾病的有效性僅為50%，因此市場占有率不盡如人意。關(guān)于Moderna的研發(fā)重點(diǎn)、技術(shù)特色和未來的發(fā)展方向，可以從其BD合作與管線布局中窺得一角。

2024 年 9 月 10 日 ，Carisma 和 Moderna 宣布擴(kuò)大合作，開發(fā)兩種針對自身免疫性疾病的體內(nèi) CAR-M 療法。以工程嵌合抗原受體單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（CAR-M）結(jié)合mRNA和脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù)，臨床前數(shù)據(jù)表明該候選藥物能夠直接在體內(nèi)產(chǎn)生CAR-M，將內(nèi)源性髓系細(xì)胞重定向用于攻擊癌細(xì)胞。

2023 年 9月11日，Moderna 和 Immatics 宣布開展戰(zhàn)略多平臺合作，利用 Immatics 的 XPRESIDENT? 靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺和 Moderna 的 mRNA 技術(shù)開發(fā)新型癌癥疫苗。合作包括評估 Immatics 的研究性 IMA203 PRAME TCR-T 與 Moderna 的研究性 PRAME mRNA 癌癥疫苗的結(jié)合情況。

2023 年3 月 23 日， Moderna和 Generation Bio宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作。本次合作旨在將 Moderna 的技術(shù)專長和商業(yè)化經(jīng)驗與 Generation Bio的細(xì)胞靶向脂質(zhì)納米顆粒（ctLNP）技術(shù)（遞送封閉式 DNA（ceDNA））相結(jié)合，進(jìn)一步擴(kuò)大兩家公司的平臺應(yīng)用，并推動各自的非病毒基因藥物管線。

2023 年 2月22日，Moderna和Life Edit therapeutics Inc.宣布了一項戰(zhàn)略研發(fā)合作，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)體內(nèi)mRNA基因編輯療法。這項合作將結(jié)合Life Edit的專有基因編輯技術(shù)（包括堿基編輯器）與Moderna的mRNA遞送平臺，以治療某些遺傳性疾病。

2022年10月12日，默沙東宣布與Moderna共同開發(fā)和商業(yè)化mRNA-4157/V940。個性化癌癥疫苗mRNA-4157/V94與默沙東的抗PD-1療法KEYTRUDA聯(lián)用，目前進(jìn)行2期KEYNOTE-942臨床試驗，用于高危黑色素瘤患者的輔助治療。

以上列舉Moderna管線開發(fā)相關(guān)的部分合作伙伴，不難看出作為mRNA領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者和先行者，Moderna圍繞mRNA技術(shù)已經(jīng)搭建起了豐富的產(chǎn)品管線，從已經(jīng)得到初步驗證的傳染病預(yù)防疫苗逐步拓展至腫瘤、罕見病治療產(chǎn)品，布局深入且全面。

2024年3月，Moderna召開了疫苗日活動，公布了其在mRNA疫苗領(lǐng)域的研發(fā)布局和最新進(jìn)展，未來三年內(nèi)公司多款疫苗產(chǎn)品有望上市。此外，2024年9月12日，Moderna舉行了R&D Day活動。為更好的應(yīng)對后疫情時代的市場變化，Moderna宣布將削減研發(fā)開支，加速推進(jìn)產(chǎn)品組合項目和商業(yè)化，并將其盈虧平衡目標(biāo)推遲至2028年。具體體現(xiàn)在到2027年將其研發(fā)支出減少11億美元，并暫停五個早期研發(fā)項目，其中包括：

1、針對地方性人類冠狀病毒（HCoV）的候選疫苗mRNA-1287，可針對四種病毒：HCoV-229E、NL63、OC43和HKU1；

2、為兩歲以下嬰兒開發(fā)的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗候選物mRNA-1345；

3、用于治療實體瘤的KRAS抗原特異性癌癥疫苗mRNA-5671；

4、三聯(lián)腫瘤候選藥物mRNA-2752，編碼 OX40L T細(xì)胞共刺激劑、IL-23 和 IL-36γ促炎細(xì)胞因子，臨床前數(shù)據(jù)表明與 PD-L1 阻斷聯(lián)合使用具有協(xié)同作用；

5、慢性心力衰竭候選藥物mRNA-0184，有望通過一次注射來長時間表達(dá)松弛素-2，對患者心臟起到保護(hù)作用；

目前，Moderna研發(fā)管線主要分為4個部分：呼吸道疫苗、潛伏疫苗和其他疫苗、腫瘤治療、罕見病治療，公司致力于通過mRNA技術(shù)實現(xiàn)當(dāng)下尚未滿足的預(yù)防需求，同時為自身免疫病患者、罕見病患者以及腫瘤患者帶來更多治愈希望。

2.1 呼吸道疫苗條線

隨著兩款疫苗的上市，Moderna除了繼續(xù)深耕呼吸道疾病單苗外，也致力于開發(fā)覆蓋新冠、流感、RSV等多種呼吸道病毒的呼吸道疾病聯(lián)苗，如mRNA-1083。以下為呼吸道疫苗條線主要進(jìn)展：

1、流感疫苗mRNA-1010：2024年9月，Moderna開展該疫苗與已獲許可的滅活季節(jié)性流感疫苗在 50 歲以上成人中的安全性、有效性和免疫原性評估的三期試驗，計劃入組56000例50歲以上受試者，預(yù)計2025年底完成。

2、下一代 COVID疫苗mRNA-1283：2024年3月該疫苗已成功達(dá)到3期臨床試驗的主要終點(diǎn)。結(jié)果表明，與許可的mRNA-1273.222相比，該疫苗較短的mRNA長度使其在類似或較低的劑量下，對 Omicron BA.4/BA.5 和 SARS-CoV-2 的原始病毒株產(chǎn)生更高的免疫反應(yīng)。另外，該疫苗可以在冷藏溫度下（2℃-8℃）儲存更長時間。

3、流感+COVID組合mRNA-1083：2024年6月該疫苗三期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示在 50 歲及以上的成年人中相比于已上市的單苗聯(lián)合使用，mRNA-1083誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫響應(yīng)。公司計劃在2024年底申請監(jiān)管審批，并計劃使用優(yōu)先審評程序。

2.2 潛伏疫苗和其他疫苗條線

Moderna布局了多種針對潛伏病毒的候選疫苗管線，其中巨細(xì)胞病毒（CMV）疫苗 mRNA-1647處于Ⅲ期試驗進(jìn)展最快，其余項目還處于早期階段。此外，公司傳染病疫苗領(lǐng)域管線豐富，并且集中于未滿足的傳染病臨床需求，這使得Moderna可以處于疫苗領(lǐng)域研發(fā)的領(lǐng)先地位。以下為潛伏疫苗和其他疫苗條線主要進(jìn)展：

1、巨細(xì)胞病毒（CMV）疫苗 mRNA-1647：Ⅲ期試驗旨在評估m(xù)RNA-1647對 16 至 40歲女性原發(fā)性CMV感染方面的療效、安全性和免疫原性。該公司預(yù)計最早將于 2024 年底公布疫苗效力數(shù)據(jù)。

2、諾如病毒Norovirus疫苗mRNA-1403：2024年9月30日美國首例參與者已接受 該疫苗3期試驗，這是一項隨機(jī)、觀察者盲法、安慰劑對照試驗，旨在評估 mRNA-1403 的療效、安全性和免疫原性。預(yù)計在全球范圍內(nèi)招募大約25000名18歲及以上受試者：20000名60 歲及以上和5000名18至59歲，以評估疫苗預(yù)防成人因諾如病毒引起的中度至重度急性胃腸炎的能力。

3、愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）疫苗mRNA-1189/95：mRNA-1189用于預(yù)防 EBV感染后導(dǎo)致的傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM），一項Ⅰ期研究表明，在美國 12 至 30 歲的參與者中，該疫苗具有良好的免疫原性和安全性，公司正將該項目推進(jìn)到關(guān)鍵的Ⅲ期試驗中；mRNA-1195用于預(yù)防EBV感染后導(dǎo)致的患多發(fā)性硬化癥（MS），正在開展一項針對18至55歲健康成人安全性和反應(yīng)原性的研究。

4、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）疫苗mRNA-1468：臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中測試該疫苗在美國50歲及以上健康成年人的安全性和免疫原性，相對于已上市的Shingrix引起了相當(dāng)或更高的抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。公司正在推進(jìn)關(guān)鍵的Ⅲ期試驗。

5、單純皰疹病毒（HSV）疫苗mRNA-1608：目前在18至55歲患有復(fù)發(fā)性 HSV-2 生殖器皰疹的健康成年人中進(jìn)行的一項Ⅰ/Ⅱ期研究，研究的目的是生成安全性和免疫原性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行概念驗證。

2.3 腫瘤治療條線

與傳統(tǒng)的化療和放療相比，mRNA疫苗具有更高的針對性和更低的副作用。若與其他免疫治療藥物聯(lián)合使用，可形成更加完善的癌癥治療方案，給患者帶來更多的選擇。目前，Moderna聚焦于腫瘤治療性疫苗的研發(fā)，與默沙東聯(lián)合研發(fā)的個體化腫瘤疫苗mRNA-4157（V940）。

mRNA-4157疫苗是一種基于新型mRNA的個體化新抗原療法（INT），編碼最多至34種新生抗原。II期結(jié)果顯示，mRNA-4157+KEYTRUDA輔助治療黑色素瘤74.8%的患者30個月未復(fù)發(fā)，目前已進(jìn)入Ⅲ期研究。此外，也在開展針對非小細(xì)胞肺癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌的Ⅲ期研究，預(yù)計最早在2025年上市，有可能成為全球首款mRNA腫瘤疫苗。但根據(jù)當(dāng)前臨床數(shù)據(jù)，mRNA-4157遇到了監(jiān)管障礙，F(xiàn)DA初步反饋不支持加速批準(zhǔn)，Moderna及默沙東將繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就該計劃進(jìn)行接觸，并繼續(xù)專注于執(zhí)行Ⅲ期臨床試驗。

2.4 罕見病治療條線

mRNA 療法為治療蛋白質(zhì)缺乏引起的疾病提供了一種有前途的策略，Moderna的罕見病候選藥物包括針對代謝酶缺乏引起的兩種有機(jī)酸血癥的療法，即甲基丙二酸血癥（MMA）和丙酸血癥（PA）。兩款產(chǎn)品均以LNP為載體（處方組成：SM-86、OL-56：a PEG-lipid conjugate、DSPC 和膽固醇），官方表示使用了相同的專有LNP配方。以下為兩款產(chǎn)品的主要進(jìn)展：

1、丙酸血癥（PA）療法mRNA-3927：這是一種通過靜脈給藥、由LNP包裹的雙mRNA療法，該療法編碼PCCA和PCCB亞基蛋白以恢復(fù)肝臟中功能性PCC酶活性。Ⅰ/Ⅱ期中期研究結(jié)果顯示出良好的安全性和耐受性，并且接受mRNA-3927治療的患者發(fā)病風(fēng)險降低70%。公司有望在 2024 年底前開始生成關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)。

2、甲基丙二酸血癥（MMA）療法mRNA-3705 ：正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在評估通過靜脈輸注給藥的研究性治療藥物的安全性和耐受性。2024年6月6日FDA宣布選擇 mRNA-3705 用于支持推進(jìn)罕見病治療（START）臨床試驗的試點(diǎn)計劃。此外，mRNA-3705已被美國 FDA 授予孤兒藥、快速通道和罕見兒科疾病資格認(rèn)定，公司有望在 2024 年底前開始生成關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)。

在新冠疫情期間，Moderna憑借其革命性的mRNA技術(shù)大放異彩，一舉躋身全球頭部藥企。隨著疫情的消散，面對市場份額及收入的斷崖式下降，Moderna是否能成功利用其mRNA 平臺使傳染病、免疫腫瘤學(xué)、罕見病和自身免疫性疾病的療法和疫苗的開發(fā)成為可能，值得我們持續(xù)關(guān)注。

參考資料：Moderna官網(wǎng)