研究表明，抗菌肽與傳統(tǒng)抗生素相比展現(xiàn)出獨(dú)特的殺菌機(jī)制，即直接物理破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜。這一機(jī)制賦予了抗菌肽廣譜且高效的殺菌能力，包括對(duì)耐藥細(xì)菌的有效殺傷；同時(shí)相較于傳統(tǒng)抗生素，它們不易誘發(fā)細(xì)菌的耐藥性，因此在對(duì)抗耐藥細(xì)菌方面顯示出巨大的潛力。然而，抗菌肽對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒副作用，目前臨床應(yīng)用主要局限于局部給藥，例如用于皮膚、鼻腔和口腔等。因此，提高抗菌肽的細(xì)菌選擇性并降低對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性，是新型抗菌肽研發(fā)中亟待解決的關(guān)鍵問題。

在傳統(tǒng)觀念中，抗菌肽主要通過無明確靶點(diǎn)的非特異性電荷和疏水相互作用機(jī)制來破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，從而發(fā)揮抗菌作用?？咕耐ǔ＞哂杏申栯x子和疏水氨基酸組成的正電兩親性結(jié)構(gòu)，首先通過靜電相互作用結(jié)合到帶強(qiáng)負(fù)電的細(xì)菌細(xì)胞膜表面，隨后其疏水結(jié)構(gòu)通過疏水相互作用插入磷脂雙分子層，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，殺傷細(xì)菌?；谶@一機(jī)制，研究人員專注于調(diào)節(jié)抗菌肽的兩親性結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)與細(xì)菌細(xì)胞膜的電荷和疏水相互作用，同時(shí)盡量減少與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的相互作用，從而提高細(xì)菌選擇性。然而，哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中也含有一定比例的負(fù)電性磷脂，主要為磷脂酰絲氨酸（PS，約占15%），與抗菌肽可發(fā)生較強(qiáng)的電荷相互作用；且哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜磷脂雙分子層的疏水尾鏈區(qū)同樣也會(huì)與抗菌肽的疏水區(qū)域發(fā)生強(qiáng)的疏水相互作用。因此，在基于傳統(tǒng)非特異性靜電和疏水相互作用的抗菌模式下，如何避免抗菌肽對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的潛在毒性是極大挑戰(zhàn)。

細(xì)菌細(xì)胞膜含有大量陰離子磷脂PG和兩性磷脂酰乙醇胺（PE）；哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜含有兩性磷脂酰乙醇胺（PE）、兩性磷脂酰膽堿（PC）、鞘磷脂（SM）以及陰離子磷脂PS。相比于哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜，細(xì)菌細(xì)胞膜存在磷脂酰甘油PG，該特異性磷脂在增強(qiáng)膜穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)磷脂的脂質(zhì)堆積和?；溑帕幸约罢{(diào)節(jié)膜滲透性方面起著關(guān)鍵作用。因此，細(xì)菌特異性磷脂PG有望成為抗菌藥物設(shè)計(jì)的目標(biāo)。然而，如何區(qū)分PG和哺乳動(dòng)物細(xì)胞主要負(fù)電性磷脂-磷脂酰絲氨酸PS是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

近期，華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院、國家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心熊夢(mèng)華教授團(tuán)隊(duì)，與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)肖石燕副教授、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院鮑燕研究員、松山湖材料實(shí)驗(yàn)室元冰研究員及華南理工大學(xué)軟物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)高等研究院董學(xué)會(huì)教授合作，在《Science Advances》雜志發(fā)表了一題為“Helicity-directed recognition of bacterial phospholipid via radially amphiphilic antimicrobial peptides”的研究論文。該論文報(bào)道了一類放射狀兩親性抗菌聚肽，能高選擇性地識(shí)別細(xì)菌磷脂PG，并證明了螺旋結(jié)構(gòu)在抗菌聚肽識(shí)別細(xì)菌磷脂中起了關(guān)鍵作用，為開發(fā)具有高度細(xì)菌選擇性的抗菌肽引入了靶向細(xì)菌特異性磷脂的模式。

作者研究發(fā)現(xiàn)，一類具有螺旋結(jié)構(gòu)的徑向兩親性抗菌聚肽（radially amphiphilic antimicrobial peptides, RAPs）對(duì)細(xì)菌負(fù)電性磷脂PG的作用顯著強(qiáng)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞負(fù)電性磷脂PS（圖1）。通過等溫量熱滴定儀分析不同疏水性季胺官能化的螺旋結(jié)構(gòu)RAPs和不同磷脂之間的相互作用，結(jié)果顯示RAPs與PG之間的相互作用顯著強(qiáng)于PS，而與PC、SM、PE等兩性磷脂無明顯相互作用。尤其是側(cè)基芐基修飾的L10-MMBen表現(xiàn)出對(duì)PG很好的選擇性，其對(duì)具有不飽和脂肪尾鏈POPG的相互作用比POPS強(qiáng)14.2倍，對(duì)DOPG的相互作用比DOPS強(qiáng)9.3倍。L10-MMBen對(duì)具飽和脂肪尾鏈的DPPG表現(xiàn)出強(qiáng)相互作用，而對(duì)DPPS則沒有明顯作用。根據(jù)分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，L10-MMBen與POPS磷脂膜相互作用時(shí)，有較多的水分子阻隔在中間，減弱了它們之間的相互作用；而與POPG磷脂膜相互作用時(shí)則沒有水分子的阻隔。